类风湿关节炎（RA）是一种病因未明的自身免疫性炎症疾病，主要侵袭关节滑膜，可以导致关节畸形及功能丧失，同时大幅提高心脑血管病的发病风险，临床中也称之为“不死的癌症”。在临床发病前很长时间，患者体内的自身免疫耐受已经开始被破坏，自身抗体逐渐产生并最终导致疾病的发生。作为炎症过程的主要参与者，T细胞在RA发病过程中发挥关键作用。近年来，免疫代谢（Immunometabolism）逐渐被重视，RA患者的T细胞代谢异常也不断被报道【1】。2020年12月1日，来自美国斯坦福大学医学院的Cornelia Weyand教授团队（第一作者为吴博文博士）在Cell Metabolism杂志发表题为“Succinyl-CoA Ligase Deficiency in Pro-inflammatory and Tissue-Invasive T Cells”的研究论文，报道了RA患者T细胞由于缺乏SUCLG2，三羧酸（TCA）循环受阻，导致过量乙酰辅酶A（AcCoA）积累，并造成微管系统（Microtubules）乙酰化，最终促进了T细胞的迁移行为，破坏了机体的免疫耐受。首先，通过对线粒体关键代谢中间产物的定量检测，以及线粒体活性的检测，作者发现RA患者T细胞线粒体功能降低，并且α-ketoglutarate/succinate比例增高，同时细胞中大量累积未被利用的Citrate和AcCoA。进一步检测线粒体三羧酸循环所需酶类的表达情况发现，患者T细胞缺乏SUCLG2基因表达，导致α-ketoglutarate向succinate转化受阻。在人源化小鼠模型中，通过在病人T细胞中过表达SUCLG2，显著降低了滑膜组织的炎症反应。该课题组前期研究发现，RA患者T细胞有高度迁移活性并积累大量脂滴（Lipid droplets）【2】。为了探究线粒体中TCA循环阻滞所带来的影响，作者重点关注了AcCoA这一活性分子。T细胞迁移为阿米巴式迁移，主要依靠细胞内部的极化、变形和重构，微管系统在此过程中发挥至关重要的作用。作者发现，高AcCoA不仅为脂类合成提供了原料，同时导致了患者T细胞内微管系统高度乙酰化，而这一修饰与T细胞形变、迁移呈现正相关性。作者注意到，乙酰化的微管系统使线粒体更加容易发生聚集，造成细胞极化，并产生迁移行为所必须的尾足(Uropod)。相反的，抑制患者T细胞中微管的乙酰化可以减弱细胞迁移的行为，并在人源化小鼠模型中表现出组织保护作用，防止滑膜炎症的发生。总的来说，该研究将线粒体代谢与T细胞行为联系起来，再次证实了T细胞代谢异常在RA发病机制中的关键作用。同时，提示了TCA循环和微管系统的翻译后修饰可能成为自身免疫疾病的治疗靶点。https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.10.0251 Weyand, C. M. & Goronzy, J. J. Immunometabolism in early and latestages of rheumatoid arthritis. Nat RevRheumatol 13, 291-301,doi:10.1038/nrrheum.2017.49 (2017).
2 Shen, Y. et al. Metabolic control of thescaffold protein TKS5 in tissue-invasive, proinflammatory T cells. Nat Immunol 18, 1025-1034, doi:10.1038/ni.3808 (2017).
